第329章 足以载入人类医学史册的工程
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大年初五,江河和沈钰飞回羊城。
在小家安顿好妻子之後,他直奔实验室,迫不及待!
今天,全员都在。
连退居二线的王晓晴和顾亦舟都来了!
这是因为大家都知道,出大事了!
江河赶到後,迅速跳过打招呼环节。
只跟特别的几个人聊了几句。
问杨煦:「老师,领导的情况怎麽样了?」
老师回答:「已经稳定下来了,这两天我和初主任全程在盯,放心吧。
17
江河:「啊?初主任?」
杨煦:「没事,不重要,一些有趣的小故事而已,之後空了再跟你说。
「好,」江河又问顾亦舟,「师兄,嫂子怎样?」
顾亦舟点头,严肃地说道:「好很多了,老大。」
嗯————顾亦舟现在变得比以前更加严肃了,尤其是在江河面前。
正应了那句话:真正想赢的人是不会笑的。
顾亦舟想努力工作报答江河,自然是不苟言笑。
恐怕也只有易向晚能用该死的矮人笑话把他气笑一下了——
从众人对江河的态度,可以完全看出江河的领导力。
很多人有一个误解,误认为领导力就是对员工的管控,是自上而下的。
实则不然,真正的领导力是自下而上的,是大家甘愿跟随————
江河走到康安教授面前,目前设备正全速运转,康安报告道:「江主任,这是我们最新合成的化合物,跑完了第三遍数据模型————」
江河:「调出结合曲线与蛋白构象变化图。」
康安分屏,把左边调成动力学曲线图形,右边调成KRAS蛋白与小分子的三维模拟结构。
他道:「结合力数据异常,解离常数达到了皮摩尔级别————您应该知道,现有的靶向抑制剂,结合力通常停留在纳摩尔甚至微摩尔级别,所以说,这个化合物和目标蛋白的结合————牢固得让人害怕,根本就超出了常规药物化学的范畴!我看不懂,真看不懂————」
右侧的三维结构图显示,化合物嵌入KRAS蛋白表面的变构口袋。
江河此前强制要求保留的,看似无用的冗余接口,正向外延伸————暴露在溶剂区。
—太好了!
江河眼底喜悦,道:「E3加入之後,说说变化?」
康安:「这我就更无法理解了,江主任,化合物结合後,冗余接口与细胞环境中的其他蛋白发生了非特异性接触————但好像不是坏事?我还是不理解————您为什麽一定要我们加入E3泛素连接酶。」
【E3泛素连接酶】
经常研究胰腺癌靶向药的同学们应该十分耳熟能详了。
江河嘴角有点压不住。
他深呼吸,平复心情。
周围的项目组成员们十分紧张。
主要是看不透江河的这个情绪,到底是高兴还是悲伤?
到底是步骤出问题了,要重新设计步骤呢?还是他们弄巧成拙,搞出了贼牛逼的成果?
不到啊!
老大!是死是活,给个痛快话啊!
江河平复好了情绪之後,拉过来一块白板,敲了敲道:「来,上课咯。」
众人:「!!!」
请立刻排排坐好,拿出小本子,听江老师发言!
不准发我也要听吗?答案是:要!必须要听!
「基础概念我就不说了,大家对於KRAS不可成药这件事已经了解的很清楚了,首先感谢冯野,为我们找到了一个隐藏的变构口袋,大家呱唧呱唧。」
哗啦啦—
掌声响起。
冯野怪不好意思!
他主要觉得自己也没做什麽呀,不过就是搞出了一个普普通通的算法而已。
最大的功劳还是江河划的范围。
没有这个范围,就凭他自己的算法,还不知道要跑到猴年马月呢。
江河继续说:「之前我们的研发路径,核心在於占位阻断,这个大家也都已经了解得很清楚了,不过,之前我一直没说,这个研发路径我一直觉得有问题来着————」
康安:「!!」
江河这话的意思是,康安做了十五年的研究,这研发路径竟然是有问题的吗?
——啊?为什麽十五年前你不早说?难道是因为你那时候才六岁吗?
江河专门看向康安,给他解释道:「占位阻断存在两个缺陷,首先是需要极高药物浓度才能维持抑制效果,第二,极易产生耐药性,癌细胞若发生二次突变,改变了口袋形状,药物就会脱靶,对吧。」
康安点头认同。
这两个缺陷,他自然是很清楚的。
但学界一直没有什麽更好的办法呀————
江河说:「所以我要在分子骨架上预留一个冗余接口,懂了吧?」
康安库库摇头:「不懂!」
江河逗他:「这个可以懂————」
所有人齐声回答:「这个真不懂!!!」
江河哈哈一笑,道:「其实我一开始也没往这方面想过,就是突然有一天灵机一动,在翻看柳叶刀的时候,突然就来了灵感————」
「我就在想嗷,细胞里面有没有什麽物质是更广泛的呢?倘若能够被更广泛的识别是不是就可以一劳永逸的解决很多问题?」
「然後我灵机一动,就想到了E3泛素连接酶。」
「若是运气很好,真的能通过这个冗余接口,让细胞跟泛素连接酶结合起来,形成三元复合物,那会发生什麽呢?」
「来,孙教授,这方面你是专家,你说说看。」
孙长明:「?」
谁懂,都他妈年过半百了,还要被老师点名回答问题的?
恐惧感差点就涌上心头了。
但看着杨煦都转过头来,孙长明觉得自己不能丢份。
至少不能在杨煦面前丢份!他已经快评上长江了!本来就快抬不起头了啊可恶!
於是孙长明认真思考,然後道:「E3酶的本职工作就是清理细胞内的垃圾,若像江主任所说————它被拉到KRAS蛋白身边後,可能,我是说可能,就会顺手给KRAS蛋白贴上泛素化标签?」
「完全正确!」
江河竖起大拇指。
其实他点孙教授来回答问题,也是有深意的。
是在隐晦地向大家证明:我真没开挂。
一你看,也是有其他教授能意识到这件事情的,对吧?我真没开。
江河说:「一切顺利的话,细胞内部的蛋白酶体会识别这些标签,然後把致病蛋白降解,当成废料排掉。」
康安愣愣的道:「定向————然後降解?」
「对,药物分子完成一次降解後,还会脱落下来,继续去寻找下一个KRAS蛋白,就像咱们的工作一样,没有尽头,日复一日,循环往复,大家想想看,是不是会很顺利?」
周洋开口道:「不对。」
他这次不是玩梗。
这段时间,他也是下了苦功夫研究的。
毕竟林月有时候学的比较慢。
周洋必须保证自己学得非常透彻,然後再教给林月。
男人的担当!
所以,根据他这段时间反覆揣摩和学习的内容,他提出自己的意见:「老大,这反应机制是不是违背了常规的模型呢?如果把致病蛋白在物理层面上消灭了,那传统的PK/PD模型是不是要全部推倒重来?」
林月觉得周洋此刻超帅,她狠狠点头道:「确实!」
江河笑道:「没错啊,所以我们还需要建立全新的事件驱动型PK/PD模型库,冯野,ok吗?」
「擦!」
冯野拍案而起,兴奋道:「老大啊!我闲着好久了,大家平常工作我也帮不上忙,我就等着你给我派新活呢!爽爽爽!我踏马必做到!」
周洋无话可说,过了会才道:「牛,逼!」
林月:「确,实!」
康安恍恍惚惚:「江主任,也就是说————我们这个化合物做出来之後可以————」
江河:「无视突变类型。」
康安:「!!!」
还是把大象放进冰箱的步骤。
无论是G12C、G12D还是G12V突变。
统统被打上泛素标签!
然後都会被降解!
就是这麽简单,就是这麽不讲道理。
这是一款——广谱R·S抑制剂!
它将针对的是整个胰腺癌变异图谱!
孙长明比较现实,他分析清楚利弊之後,立刻就想到了临床层面,他道:「现在胰腺癌晚期生存期按月算,能做手术的不到百分之二十,这玩意儿要是上了临床,能延长生存期,能救下不知道多少患者啊————」
江河点头:「这会直接推翻现有的NCCN指南,这是划时代的成就,而且我们将锁死该领域的专利,其他药企想绕开我们的逻辑去开发同类药物,几乎不可能。」
孙长明受不了了,道:「快把安德森的人叫过来!我忍不住了!」
「我知道你很急,但你先别急。」
江河开始安排後续事项,道:「最重要的一点,关於PROTAC靶向降解技术的任何数据,即刻列为绝密,我会亲自向大领导汇报,伺服器物理断网,所有实验记录封存,大家这段时间,可能会被高强度监视,希望大家理解。」
众人纷纷开口:「保证理解啊老大!!」
「PROTAC靶向降解技术?好像在哪里看见过,好像是个边缘概念来着————」
「帅啊老大!」
江河继续道:「嗯呐,二月十二日的863重大专项阶段性成果发布会,照常进行,但在发布会上,我们只公布基础的、针对单一G12C突变的共价变构抑制剂成果,隐去PROTAC的存在。」
程溪瑶不解:「为什麽不直接放个大新闻?」
江河一笑:「事以密成,咱先把广谱降解剂做出来,专利申请了之後再公开,不然我怕节外生枝。」
众人纷纷点头,心里直呼老大蔫坏。
但不知为何,小程听到事以密成这四个字之後,忽然全身起了鸡皮疙瘩————
她太清楚江河在保密这一块有多权威了。
想想自己的全国性社死,都已经扣坏了一双鞋了都————
江河站起身:「从今天起,分兵两路,康教授,你带人继续用离体细胞系做这套降解剂的毒理和PK/PD实验,准备动物模型,我来处理发布会的事情。」
「明白!」
江河一指林月:「大家辛苦这段时间,让我们冲一冲,一起改变世界吧!」
林月:「确实!!!」
团队迅速运转起来。
士气也到了顶峰。
每个人都知道自己正在参与一项足以载入人类医学史册的工程。
那还不猛猛干?
一请必须考虑这是不是自己此生仅有的机会!
同一时间,喜气洋洋过大年的安德森。
科尔和巴顿联系上了瞿峰。
瞿峰最近也是美滋滋啊。
剪了个头发,修了个面,然後跑去住上了高档酒店,洗完澡穿着浴袍,手里拿着一杯红酒————优雅,太优雅了。
瞿峰道:「江河给我寄了邀请函,二月十二日,阶段性成果发布会,请我作为海外学者代表出席。」
科尔冷笑一声:「他很有自信。」
巴顿:「不必担心,我们在G12C突变抑制剂上的进度,远超他的想像。」
瞿峰有些好奇:「你们出成果了?
」
「是的,大有成果。」
巴顿没细说。
实际上他对瞿峰还是有所防备,怕他搞双面间谍这一套。
而且其实,他通过渠道,提前拿到了江河刚刚被《Nature》尚未正式见刊的论文。
说实话————是因为这几篇前置论文的启发,他们的进展才这麽快的————
只不过这些话,巴顿和科尔绝对不会跟别人说。
问就是自己研究出来的!
但他们不知道江河,江河早算到了一切,自然知道自己提交的论文可能会被安德森中心看见。
那麽请问他为什麽还要投呢?因为这几篇是前置理论论文,而且引向的是另一个方向0
江河的意思就是,也希望安德森中心利用他们的庞大算力,替他跑一跑另一个方向。
万一跑出点成果了呢,是吧?那就皆大欢喜喽。
被做局摆了一道的科尔和巴顿,现在还美滋滋,以为自己赚大了————其实只是在免费打工而已。
瞿峰听言欣喜。
他背叛了国内,押注在安德森身上,最怕的就是安德森输掉这场竞赛。
只要安德森的药物先做出来,他作为参与者,依然能名利双收。
「那下一步计划呢?」
「暂时不便透露,总之,华尔街对这个消息反应极其热烈,你懂的————
瞿峰嘿嘿一笑,隔空举杯:「我懂,我懂,乾杯~」
科尔想了想道:「江河特意邀请你,肯定准备了东西,肯定有一定成果————」
巴顿打断,「确实,但我们的高通量虚拟筛选集群和超算中心规模是他们的十倍以上,他想超越我们?不太可能。」
科尔:「嗯————瞿峰,他邀请你,是一件好事,我们也需要一个契机,把我们的成果宣扬出去,尤其是向亚洲的资本市场展示实力。」
「需要我做什麽?」
「发布会一定有提问环节,你试试看,能不能找个合适的机会,把我们的阶段性成果抛出去。」
巴顿补充道:「对比会产生差距,只要在公众视野里,我们的进度碾压他————江河就会下不了台。」
瞿峰点头应下:「明白了,交给我。」
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连退居二线的王晓晴和顾亦舟都来了!
这是因为大家都知道,出大事了!
江河赶到後,迅速跳过打招呼环节。
只跟特别的几个人聊了几句。
问杨煦:「老师,领导的情况怎麽样了?」
老师回答:「已经稳定下来了,这两天我和初主任全程在盯,放心吧。
17
江河:「啊?初主任?」
杨煦:「没事,不重要,一些有趣的小故事而已,之後空了再跟你说。
「好,」江河又问顾亦舟,「师兄,嫂子怎样?」
顾亦舟点头,严肃地说道:「好很多了,老大。」
嗯————顾亦舟现在变得比以前更加严肃了,尤其是在江河面前。
正应了那句话:真正想赢的人是不会笑的。
顾亦舟想努力工作报答江河,自然是不苟言笑。
恐怕也只有易向晚能用该死的矮人笑话把他气笑一下了——
从众人对江河的态度,可以完全看出江河的领导力。
很多人有一个误解,误认为领导力就是对员工的管控,是自上而下的。
实则不然,真正的领导力是自下而上的,是大家甘愿跟随————
江河走到康安教授面前,目前设备正全速运转,康安报告道:「江主任,这是我们最新合成的化合物,跑完了第三遍数据模型————」
江河:「调出结合曲线与蛋白构象变化图。」
康安分屏,把左边调成动力学曲线图形,右边调成KRAS蛋白与小分子的三维模拟结构。
他道:「结合力数据异常,解离常数达到了皮摩尔级别————您应该知道,现有的靶向抑制剂,结合力通常停留在纳摩尔甚至微摩尔级别,所以说,这个化合物和目标蛋白的结合————牢固得让人害怕,根本就超出了常规药物化学的范畴!我看不懂,真看不懂————」
右侧的三维结构图显示,化合物嵌入KRAS蛋白表面的变构口袋。
江河此前强制要求保留的,看似无用的冗余接口,正向外延伸————暴露在溶剂区。
—太好了!
江河眼底喜悦,道:「E3加入之後,说说变化?」
康安:「这我就更无法理解了,江主任,化合物结合後,冗余接口与细胞环境中的其他蛋白发生了非特异性接触————但好像不是坏事?我还是不理解————您为什麽一定要我们加入E3泛素连接酶。」
【E3泛素连接酶】
经常研究胰腺癌靶向药的同学们应该十分耳熟能详了。
江河嘴角有点压不住。
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周围的项目组成员们十分紧张。
主要是看不透江河的这个情绪,到底是高兴还是悲伤?
到底是步骤出问题了,要重新设计步骤呢?还是他们弄巧成拙,搞出了贼牛逼的成果?
不到啊!
老大!是死是活,给个痛快话啊!
江河平复好了情绪之後,拉过来一块白板,敲了敲道:「来,上课咯。」
众人:「!!!」
请立刻排排坐好,拿出小本子,听江老师发言!
不准发我也要听吗?答案是:要!必须要听!
「基础概念我就不说了,大家对於KRAS不可成药这件事已经了解的很清楚了,首先感谢冯野,为我们找到了一个隐藏的变构口袋,大家呱唧呱唧。」
哗啦啦—
掌声响起。
冯野怪不好意思!
他主要觉得自己也没做什麽呀,不过就是搞出了一个普普通通的算法而已。
最大的功劳还是江河划的范围。
没有这个范围,就凭他自己的算法,还不知道要跑到猴年马月呢。
江河继续说:「之前我们的研发路径,核心在於占位阻断,这个大家也都已经了解得很清楚了,不过,之前我一直没说,这个研发路径我一直觉得有问题来着————」
康安:「!!」
江河这话的意思是,康安做了十五年的研究,这研发路径竟然是有问题的吗?
——啊?为什麽十五年前你不早说?难道是因为你那时候才六岁吗?
江河专门看向康安,给他解释道:「占位阻断存在两个缺陷,首先是需要极高药物浓度才能维持抑制效果,第二,极易产生耐药性,癌细胞若发生二次突变,改变了口袋形状,药物就会脱靶,对吧。」
康安点头认同。
这两个缺陷,他自然是很清楚的。
但学界一直没有什麽更好的办法呀————
江河说:「所以我要在分子骨架上预留一个冗余接口,懂了吧?」
康安库库摇头:「不懂!」
江河逗他:「这个可以懂————」
所有人齐声回答:「这个真不懂!!!」
江河哈哈一笑,道:「其实我一开始也没往这方面想过,就是突然有一天灵机一动,在翻看柳叶刀的时候,突然就来了灵感————」
「我就在想嗷,细胞里面有没有什麽物质是更广泛的呢?倘若能够被更广泛的识别是不是就可以一劳永逸的解决很多问题?」
「然後我灵机一动,就想到了E3泛素连接酶。」
「若是运气很好,真的能通过这个冗余接口,让细胞跟泛素连接酶结合起来,形成三元复合物,那会发生什麽呢?」
「来,孙教授,这方面你是专家,你说说看。」
孙长明:「?」
谁懂,都他妈年过半百了,还要被老师点名回答问题的?
恐惧感差点就涌上心头了。
但看着杨煦都转过头来,孙长明觉得自己不能丢份。
至少不能在杨煦面前丢份!他已经快评上长江了!本来就快抬不起头了啊可恶!
於是孙长明认真思考,然後道:「E3酶的本职工作就是清理细胞内的垃圾,若像江主任所说————它被拉到KRAS蛋白身边後,可能,我是说可能,就会顺手给KRAS蛋白贴上泛素化标签?」
「完全正确!」
江河竖起大拇指。
其实他点孙教授来回答问题,也是有深意的。
是在隐晦地向大家证明:我真没开挂。
一你看,也是有其他教授能意识到这件事情的,对吧?我真没开。
江河说:「一切顺利的话,细胞内部的蛋白酶体会识别这些标签,然後把致病蛋白降解,当成废料排掉。」
康安愣愣的道:「定向————然後降解?」
「对,药物分子完成一次降解後,还会脱落下来,继续去寻找下一个KRAS蛋白,就像咱们的工作一样,没有尽头,日复一日,循环往复,大家想想看,是不是会很顺利?」
周洋开口道:「不对。」
他这次不是玩梗。
这段时间,他也是下了苦功夫研究的。
毕竟林月有时候学的比较慢。
周洋必须保证自己学得非常透彻,然後再教给林月。
男人的担当!
所以,根据他这段时间反覆揣摩和学习的内容,他提出自己的意见:「老大,这反应机制是不是违背了常规的模型呢?如果把致病蛋白在物理层面上消灭了,那传统的PK/PD模型是不是要全部推倒重来?」
林月觉得周洋此刻超帅,她狠狠点头道:「确实!」
江河笑道:「没错啊,所以我们还需要建立全新的事件驱动型PK/PD模型库,冯野,ok吗?」
「擦!」
冯野拍案而起,兴奋道:「老大啊!我闲着好久了,大家平常工作我也帮不上忙,我就等着你给我派新活呢!爽爽爽!我踏马必做到!」
周洋无话可说,过了会才道:「牛,逼!」
林月:「确,实!」
康安恍恍惚惚:「江主任,也就是说————我们这个化合物做出来之後可以————」
江河:「无视突变类型。」
康安:「!!!」
还是把大象放进冰箱的步骤。
无论是G12C、G12D还是G12V突变。
统统被打上泛素标签!
然後都会被降解!
就是这麽简单,就是这麽不讲道理。
这是一款——广谱R·S抑制剂!
它将针对的是整个胰腺癌变异图谱!
孙长明比较现实,他分析清楚利弊之後,立刻就想到了临床层面,他道:「现在胰腺癌晚期生存期按月算,能做手术的不到百分之二十,这玩意儿要是上了临床,能延长生存期,能救下不知道多少患者啊————」
江河点头:「这会直接推翻现有的NCCN指南,这是划时代的成就,而且我们将锁死该领域的专利,其他药企想绕开我们的逻辑去开发同类药物,几乎不可能。」
孙长明受不了了,道:「快把安德森的人叫过来!我忍不住了!」
「我知道你很急,但你先别急。」
江河开始安排後续事项,道:「最重要的一点,关於PROTAC靶向降解技术的任何数据,即刻列为绝密,我会亲自向大领导汇报,伺服器物理断网,所有实验记录封存,大家这段时间,可能会被高强度监视,希望大家理解。」
众人纷纷开口:「保证理解啊老大!!」
「PROTAC靶向降解技术?好像在哪里看见过,好像是个边缘概念来着————」
「帅啊老大!」
江河继续道:「嗯呐,二月十二日的863重大专项阶段性成果发布会,照常进行,但在发布会上,我们只公布基础的、针对单一G12C突变的共价变构抑制剂成果,隐去PROTAC的存在。」
程溪瑶不解:「为什麽不直接放个大新闻?」
江河一笑:「事以密成,咱先把广谱降解剂做出来,专利申请了之後再公开,不然我怕节外生枝。」
众人纷纷点头,心里直呼老大蔫坏。
但不知为何,小程听到事以密成这四个字之後,忽然全身起了鸡皮疙瘩————
她太清楚江河在保密这一块有多权威了。
想想自己的全国性社死,都已经扣坏了一双鞋了都————
江河站起身:「从今天起,分兵两路,康教授,你带人继续用离体细胞系做这套降解剂的毒理和PK/PD实验,准备动物模型,我来处理发布会的事情。」
「明白!」
江河一指林月:「大家辛苦这段时间,让我们冲一冲,一起改变世界吧!」
林月:「确实!!!」
团队迅速运转起来。
士气也到了顶峰。
每个人都知道自己正在参与一项足以载入人类医学史册的工程。
那还不猛猛干?
一请必须考虑这是不是自己此生仅有的机会!
同一时间,喜气洋洋过大年的安德森。
科尔和巴顿联系上了瞿峰。
瞿峰最近也是美滋滋啊。
剪了个头发,修了个面,然後跑去住上了高档酒店,洗完澡穿着浴袍,手里拿着一杯红酒————优雅,太优雅了。
瞿峰道:「江河给我寄了邀请函,二月十二日,阶段性成果发布会,请我作为海外学者代表出席。」
科尔冷笑一声:「他很有自信。」
巴顿:「不必担心,我们在G12C突变抑制剂上的进度,远超他的想像。」
瞿峰有些好奇:「你们出成果了?
」
「是的,大有成果。」
巴顿没细说。
实际上他对瞿峰还是有所防备,怕他搞双面间谍这一套。
而且其实,他通过渠道,提前拿到了江河刚刚被《Nature》尚未正式见刊的论文。
说实话————是因为这几篇前置论文的启发,他们的进展才这麽快的————
只不过这些话,巴顿和科尔绝对不会跟别人说。
问就是自己研究出来的!
但他们不知道江河,江河早算到了一切,自然知道自己提交的论文可能会被安德森中心看见。
那麽请问他为什麽还要投呢?因为这几篇是前置理论论文,而且引向的是另一个方向0
江河的意思就是,也希望安德森中心利用他们的庞大算力,替他跑一跑另一个方向。
万一跑出点成果了呢,是吧?那就皆大欢喜喽。
被做局摆了一道的科尔和巴顿,现在还美滋滋,以为自己赚大了————其实只是在免费打工而已。
瞿峰听言欣喜。
他背叛了国内,押注在安德森身上,最怕的就是安德森输掉这场竞赛。
只要安德森的药物先做出来,他作为参与者,依然能名利双收。
「那下一步计划呢?」
「暂时不便透露,总之,华尔街对这个消息反应极其热烈,你懂的————
瞿峰嘿嘿一笑,隔空举杯:「我懂,我懂,乾杯~」
科尔想了想道:「江河特意邀请你,肯定准备了东西,肯定有一定成果————」
巴顿打断,「确实,但我们的高通量虚拟筛选集群和超算中心规模是他们的十倍以上,他想超越我们?不太可能。」
科尔:「嗯————瞿峰,他邀请你,是一件好事,我们也需要一个契机,把我们的成果宣扬出去,尤其是向亚洲的资本市场展示实力。」
「需要我做什麽?」
「发布会一定有提问环节,你试试看,能不能找个合适的机会,把我们的阶段性成果抛出去。」
巴顿补充道:「对比会产生差距,只要在公众视野里,我们的进度碾压他————江河就会下不了台。」
瞿峰点头应下:「明白了,交给我。」
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